【前沿資訊】KRAS突變促進結直腸癌肝轉移的機制研究

3月21日,Nature旗下癌癥雜志Oncogene在線發表了來自臺灣中央研究院生物化學研究所等機構的一項研究成果。該研究發現,KRAS基因突變通過上調MEK—Sp1K—DNMT1K—miR-137K—YB-1K—IGF-IR信號通路促進結直腸癌的肝轉移。這為MEK抑制劑作為輔助藥物與標準治療藥物聯合使用,防止KRAS突變的CRC患者在接受肝臟切除手術之后復發,提供了理論支持。

在美國,結直腸癌(CRC)是一種常見的腫瘤,是第二致命的癌癥,2016年大約有95,270例新發病例。大約20%的CRC患者在確診時已發生二次轉移。即使在最新的治療進展中,CRC患者的5年生存率也只有11%,大多數CRC患者死于疾病復發和遠端轉移。CRC研究最有意義的進展就是確定KRAS突變在腫瘤中的作用。KRAS基因突變在腫瘤中比較常見,約30%-40%的CRC攜帶KRAS基因突變。KRAS一旦發生突變,其蛋白保持組成型GTP結合形態,下游信號通路保持組成型激活以及細胞生長失調。臨床證據表明KRAS突變與CRC預后不良,EGFR抗體治療的耐藥以及肝轉移相關。

盡管我們都知道胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)能夠促進結直腸癌的肝轉移,但是并不清楚腫瘤是通過哪種機制上調IGF-IR表達。研究發現在結直腸癌細胞中,KRAS突變體通過MEK—Sp1—DNMT1—miR-137信號通路上調Y-box結合蛋白1 (YB-1),進而轉錄激活IGF-IR基因表達。后續46例KRAS突變的CRC患者肝轉移免疫組織化學評估試驗也進一步證實這一發現,Sp1、 miR-137、YB-1和IGF-1R之間的表達顯著相關。在動物模型中,通過基因敲減或MEK藥物抑制下調YB-1和IGF-IR的表達,可阻止KRAS突變的結直腸癌肝轉移。

文參考文獻:
Mutant KRAS promotes liver metastasis of colorectal cancer, in part, by upregulating the MEK-Sp1-DNMT1-miR-137-YB-1-IGF-IR signaling pathway. Oncogene (2018). doi:10.1038/s41388-018-0222-3. Published online:21 March 2018

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