視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)與腸道菌群有關

標題:Lack of short-chain fatty acids and overgrowth ofopportunistic pathogens define dysbiosis of neuromyelitis optica spectrumdisorders: A Chinese pilot study

中文標題:視神經脊髓炎譜系疾病與腸道機會致病菌的過度繁殖、短鏈脂肪酸的缺乏有關

發表時間:2018.8

期刊:Multiple Sclerosis Journal(MSJ)

影響因子:5.28

通訊作者:陸正齊(教授)陸勇軍(教授)

作者單位:中山大學附屬第三醫院中山大學生命科學學院

研究背景

視神經脊髓炎譜系疾病NMOSD)是一種中樞神經系統(CNS)的炎癥性自身免疫疾病,是視神經和脊髓同時或相繼受累的急性或亞急性脫髓鞘病變。視神經脊髓炎譜系疾病具有高復發和高致殘性,具有人種差異和性別差異(男女患病比例為1:10),通常與其他自身免疫疾病(如系統性紅斑狼瘡、橋本氏病等)共病。長期以來,NMOSD可通過免疫學標記(如水通道蛋白-4抗體,AQP4-IgG)或遺傳基因標記(如人類白細胞抗原,HLA)鑒定,與幽門螺桿菌等病原相關的抗體在NMOSD患者的腸胃中也被普遍發現。NMOSD患者腸道微生物的研究目前仍較少,本文采用高通量測序(NGS)和氣相色譜(GC)技術,分析了NMOSD患者的腸道微生物與短鏈脂肪酸(SCFAs)變化情況。

材料方法

樣品類型:人體糞便。

樣品來源:84名中國NMOSD患者(AQP4-IgG血清反應呈陽性),54名健康人群(HCs);84名NMOSD患者中,66名使用免疫抑制劑(27名使用霉酚酸酯mmf,32名使用硫銼嘌呤azathioprine,7名服用環流酰胺、甲氨蝶呤或利妥昔單抗),18名NMOSD患者不做治療。

分析平臺:Illumina MiSeq PE250:16S rRNA;GC:SCFAs。

結果與分析

1、NMOSD與HCs腸道微生物存在差異

首先,擬桿菌門(Bacteroidetes)、厚壁菌門(Firmicutes)和變形菌門(Proteobacteria)這3門菌在腸道含量最多(圖 1a);擬桿菌屬(Bacteroides)、普氏菌屬(Prevotella)、志賀氏菌屬(Shigella)和糞球菌屬(Faecalibacterium)占腸道微生物的(屬水平)70%(圖 1b)。PCA分析顯示NMOSD與HCs人群腸道微生物組成有明顯差異(p<0.001,Mann–Whitney U)(圖 2a;2c),而不同免疫抑制治療劑與非治療對腸道微生物的組成影響不大(圖 2b;2d)。


2、NMOSD患者腸道微生物群的差異分布

LEfSe分析表明,鏈球菌屬(Streptococcus)、志賀氏菌屬(Shigella)和糞球菌屬(Faecalibacterium)在視神經脊髓炎譜系疾病與HCs人群腸道中存在差異(LDA,log 10= 4)(圖 3)。Metastats分析表明,視神經脊髓炎譜系疾病與HCs人群腸道有60個菌屬存在顯著差異(p<0.05),其中17個屬相對豐度大于0.001%。Boruta特征選擇顯示,在17個差異屬中,鏈球菌屬(Streptococcus)的重要度Z值(Importance Z-score)最高(圖 4)。相關性分析顯示,鏈球菌屬(Streptococcus)與病癥嚴重程度(EDSS)顯著正相關(p<0.05)。宏基因組分析顯示,鏈球菌屬(Streptococcus)的S.oralis、S.salivarius、S. parasanguinis、S. pneumonia和S. mitis為主要菌種,S. oralis、S. pneumonia和S. mitis在NMOSD與HCs人群腸道中豐度差異顯著。

免疫抑制治療比較發現,鏈球菌屬(Streptococcus)、志賀氏菌屬(Shigella)主要集中于NMOSD人群,糞球菌屬(Faecalibacterium)在HC人群中最豐富。與非治療組相比,NMOSDs人群的鏈球菌屬(Streptococcus)在使用mmf、azathioprine后略有降低(圖 5c),但在HC人群中更低。與非治療相比,NMOSDs人群的免疫抑制治療劑(mmf、azathioprine & others)治療對志賀氏菌屬(Shigella)的抑制作用不明顯(圖 5d)。雖然,HC人群比非治療NMOSDs人群的糞球菌屬(Faecalibacterium)略高,然而,免疫抑制治療劑(mmf、azathioprine)使糞球菌屬(Faecalibacterium)反而顯著降低(圖 5e)。

總之,除了azathioprine顯著降低NMOSDs人群的鏈球菌屬(Streptococcus),其他免疫抑制治療劑均不會顯著改變腸道菌群。

3、NMOSD與HC人群的腸道SCFAs水平

從上述研究發現,NMOSD患者腸道中缺乏合成SCFAs的菌群,但引起該患者癥狀的機會致病菌大量繁殖。因此,本文運用GC技術研究NMOSD與HC人群腸道SCFAs(醋酸纖維、丙酸鹽和丁酸鹽),結果發現,NMOSD患者的3種SCFAs濃度均顯著低于HC人群(p<0.001)(圖 6a-c)。非參數相關性分析(Spearman)表明(圖 6d)),SCFAs(醋酸纖維、丁酸鹽)濃度分別與EDSS顯著負相關(p<0.05);特異性產SCFAs細菌(毛螺旋菌Lachnospira)豐度與SCFAs濃度顯著正相關。此外,mmf、azathioprine及其他免疫抑制治療劑對SCFAs濃度的影響存在差異。

結論

日常生活中,勞累或感冒后出現視力下降等現象經常被忽視,然而,這可能是“視神經脊髓炎”的征兆。本研究發現,相對于健康人群,中國視神經脊髓炎譜系疾病患者的腸道菌群中有一種機會致病菌——鏈球菌屬(Streptococcus)顯著增加,而能產生具有抗炎作用的短鏈脂肪酸的細菌豐度在視神經脊髓炎譜系病患者中顯著降低。腸道菌群及其代謝產物能參與‘腦-腸軸’活動并對中樞神經系統相關疾病的發病起關鍵作用。本研究為今后的視神經脊髓炎譜系疾病患者精準診斷與靶向性治療提供科學依據。

 

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