DNA甲基化(5mC & 6mA)在復雜疾病中的調控機制研究

DNA甲基化是表觀遺傳領域中非常重要的一個研究方向,真核生物中最常見的DNA修飾是5mC(CG/CHG/CHH),而原核生物中6mA是最普遍的DNA修飾。然而,近幾年來的報道發現DNA 6mA修飾在真核生物基因組中廣泛存在。2018年7月和11月發表的文章都發現了人類基因組中豐富的6mA修飾。值得關注的是,這兩篇人類基因組中6mA的功能研究卻發現了兩種不同的聲音,其中Yan et al.?發現6mA水平在癌癥中有明顯下調,然而Jeremy N. Rich et al.卻暗示了膠質瘤中甲基化水平是顯著提升。因此,6mA在腫瘤甚至其他復雜疾病中的調控機制到底如何還需廣大研究者們的深入研究~

 

當前全基因組范圍的5mC研究技術主要是WGBS、RRBS、芯片、DNA甲基化免疫共沉淀MeDip技術,當前全基因組范圍的6mA的主要研究技術是PacBio SMRT、MeDip-seq、miClip技術。劃重點!Nanopore三代單分子納米孔測序可以同時檢測全基因組范圍單堿基的5mC6mA修飾位點,并給出單堿基的甲基化水平!

Nanopore測序技術借助單個分子通過納米孔時引起孔兩側電位差來實現信號檢測,納米孔的直徑僅允許單個核苷酸聚合物通過,而ATCG四種堿基以及帶有甲基化修飾的堿基的帶電性質不同,因此通過電信號差異特征即可檢測出通過納米孔的堿基類型,從而實現甲基化修飾的檢測。
當然,DNA甲基化在醫學中的研究方向也相當廣泛。
1、腫瘤/疾病分型研究
該研究通過對一種罕見的侵襲性骨髓增殖性疾病進行DNA甲基化研究,通過差異甲基化位點的甲基化水平(高、中、低)將該疾病分為三個亞組。甲基化水平高的病人,預后較差;甲基化水平低的病人,預后良好。
RAS-pathway mutation patterns define epigenetic subclasses in juvenile myelomonocytic leukemia.(2017 Nature Communication)
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2、診斷和預后標志物
從TCGA中常見癌癥(肺癌、乳腺癌、結腸癌、肝癌)的甲基化數據中篩選癌癥標記物,這些標記物能非常準確的(準確度95%)區分開癌組織和正常組織。同時他們發現DNA甲基化模式可以預測預后和生存。
DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of common cancers.(2017 PNAS)
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3、衰老研究
該研究對不同年齡階段的小鼠進行RRBS研究,并找到了90個與年齡相關的CpG位點來構建小鼠生物學年齡的預測器。這些位點的clock代表了衰老的生物標志物,并可以用來確定生物體的生物學年齡,并進一步干預衰老的速度。
研究物種
Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions.(2017 Cell Metabolism)
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該研究從上述研究及其他研究中的基礎上選擇了9個甲基化區域在不同年齡段的小鼠血液樣品中進行焦磷酸測序,建立年齡預測的模型,最后選擇了3個CpG位點(Prima 1, Hsf4, Kcns 1)來預測小鼠的年齡和壽命。
Epigenetic age-predictor for mice based on three CpG sites.(2018 ELIFE)
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4、其他方向

生長發育、疾病/腫瘤發生發展、藥物療效、免疫治療等任何你能想到的科研方向,都可能與我們深不可測的DNA甲基化相關!


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