蛋白質組學如何發NC?【胃癌的蛋白質組學研究方法】

胃癌(GC)在全球腫瘤死亡原因中排名第三,我國是胃癌發病和死亡的重災區。Lauren分型從形態學上將GC分為三種類型:彌散型,腸型和混合型,彌漫型胃癌(DGC)占GC的約30%,預后最差,且缺少有效的靶向治療手段。盡管國際上發表過基于基因組和轉錄組的胃癌分子分型,但均沒有與臨床預后實現有效的關聯性。本文對胃癌組織及其附近組織進行蛋白質組學研究,是DGC的第一個蛋白質組學分析,研究成果發表在Nature Communications雜志上。

A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer

彌漫型胃癌的蛋白質組學研究

材料和方法

材料:從2451名接受全胃切除術或胃大部切除術的胃癌患者,并選擇了146例DGC患者,經嚴格篩選后將84組樣本用于蛋白質組學處理。

質譜儀:Orbitrap Fusion Lumos和Q Exactive 平臺(Thermo Fisher)

檢測技術:label-free

結果概述

該研究共鑒定到11340個不同的基因產物,覆蓋了腫瘤細胞及腫瘤微環境所有可能表達的蛋白。研究人員對胃癌與癌旁組織全蛋白表達譜進行聚類分析,將彌漫型胃癌分為三個分子亞型(PX1~3),且這三個亞型與生存預后和化療敏感性密切相關。這是世界上第一次實現在蛋白層面上對腫瘤進行分子分型,且分的的亞型與預后和化療有顯著性關聯。其中PX1型(細胞周期型),總生存時間最長;PX2型 (上皮-間充質轉化型),生存預后介于PX1和PX3之間;PX3 (免疫通路富集型)患者腫瘤組織高表達蛋白富集在免疫響應相關通路和EMT相關蛋白上,總生存時間最短,并且該組患者對化療不敏感。

圖1. PX1-3中84名患者主要改變信號通路熱圖

該研究篩選出23個與預后相關的胃癌候選蛋白藥物靶標,并提示彌漫型胃癌在以下四個通路最有可能找到治療靶標:經典的腫瘤生長通路、代謝和氧化應激過程、細胞黏附和侵襲過程以及腫瘤和腫瘤微環境中的免疫調控。此外,該研究團隊還針對目前熱度較高的腫瘤免疫治療的“地形圖”進行了詳盡的分析。發現最近研究火熱的PD-L1/PD1在彌漫性胃癌中鮮有表達,不太可能適合用作彌漫型胃癌的治療靶標,而包括IDO1、ARG1和CD47/SIRPA等在內的多種免疫相關蛋白在彌漫型胃癌中表達較高,尤其在PX3腫瘤組織中顯著高表達,且表達量與生存時間顯著負相關,有可能作為免疫治療的候選靶標。

圖2. 候選靶向藥物的細胞定位和信號傳導途徑

蛋白質是生命的物質基礎、有機大分子、構成細胞的基本有機物和生命活動的主要承擔者。近年來,利用質譜技術平臺,蛋白質組學研究技術不斷發展創新,根據研究方法主要分為定性蛋白質組學、定量蛋白質組學和修飾蛋白質組學,助力科學工作者在大規模水平上研究蛋白質的特征。

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參考文獻:Ge S, Xia X, Ding C, et al. A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer [J].Nature Communications, 2018, 9(1):1012.

 

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