WES|卵巢癌突變景觀揭示c-MYC擴增可作為BET抑制劑的潛在靶標

卵巢癌仍然是最致命的婦科惡性腫瘤。


1、研究者通過全外顯子組測序(WES)分析了來自77名單側卵巢癌患者的122例新鮮凍存腫瘤組織(64個原發灶,41個轉移灶和17個復發灶,其中原發灶中含有分別與轉移灶和復發灶相匹配的樣本)以及匹配的正常DNA(來自靜脈血等)的突變情況。

結果:大多數germline和somatic突變出現在BRCA1/2(21%)和TP53(86%)基因中。通過比較同一個患者匹配的原發灶vs轉移灶或者原發灶vs復發灶,發現已知癌癥驅動基因突變,有77%從原發性腫瘤傳遞至轉移性腫瘤,80%從原發性腫瘤保留至復發性腫瘤,表明在卵巢癌進展期間通常保留驅動突變。匹配的原發灶和轉移性灶中的突變數目、突變頻譜和突變特征非常相似,表明種植性轉移是早期傳播過程,而不是基于進化模型。

成對外顯子測序數據SCNA分析表明,在原發灶與復發灶匹配的17名患者中,4名患者獲得了PIK3CA擴增(3q26),2名患者在復發腫瘤中獲得了c-MYC擴增(8q23-24)。GISTIC分析表明,PIK3CA和c-MYC擴增在樣本間具有顯著重現性,其頻率在復發灶、轉移灶和原發灶依次降低。


2、研究者也對13對雙側卵巢癌(synchronous bilateral ovarian cancer,SBOC)進行了測序,評估腫瘤克隆進化,以確定左右兩側腫瘤是否獨立地作為2個不同的腫瘤,還是分別代表原發性和轉移性腫瘤。分析表明,體細胞突變在2側腫瘤廣泛共享,所有病例中均顯示2側腫瘤起源于共同的祖先。


3、為了尋找治療靶點,研究者評估了BET抑制劑GS-626510和JQ1對原發性腫瘤和攜帶c-MYC擴增的異種移植瘤的生物活性影響。源自化療耐藥腫瘤的原代細胞系和異種移植瘤對JQ1和GS-626510具有敏感性(P=0.01),表明口服BET抑制劑是一類具有復發/化療抗性疾病患者的個性化治療方案。且,新型BET抑制劑GS-626510在體內實驗中比JQ1更有效(P=0.01)。

參考文獻

Li C, Bonazzoli E, Bellone S, et al. Mutational landscape of primary, metastatic, and recurrent ovarian cancer reveals c-MYC gains as potential target for BET inhibitors[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019, 116(2): 619-624.

 

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