Hi-C|多組學分析識別人胰腺β細胞和功能的順式調節網絡

2型糖尿病作為一種復雜疾病,多因個體差異、飲食和環境因素共同影響。雖然GWAS研究已經鑒定出上百個T2D表型關聯的遺傳位點,但β細胞的識別與功能,及靶標基因的功能變異仍待深入研究。

EndoC-βH1作為一種細胞模型,用于研究β細胞功能和糖尿病的遺傳和環境病因。但對該模型,缺乏對其分子景觀的全面了解。文中,作者報道了EndoC-βH1的染色體(光譜核型分析)、遺傳(基因分型)、表觀基因組(ChIP-seq和ATAC-seq)、染色質相互作用(Hi-C和Pol2 ChIA-PET)和轉錄組(RNA-seq和miRNA-seq) 的圖譜。對這些圖譜的分析定義了β細胞中已知(如PDX1和ISL1)和推定的(如PCSK1和mir-375)特異性順式轉錄調節網絡,并鑒定了等位基因對順式調節元件的影響。

重要的是,與原代人胰島和/或β細胞的圖譜相比較,結果表明染色質環的保守性,同時突出了EndoC-βH1中的染色體畸變和胎兒基因組特征。這些分子圖譜和創建的網絡應用程序,對探測和操控糖尿病中β細胞識別和功能的遺傳程序而進行的實驗設計提供有效工具。

多組學分析結果在不同細胞中的比較。Hi-C互作表明在 EndoC-bH1 和人原代胰島SLC30A8位點有特異性loop,但在GM12878中缺乏。

為示意功能性順式調控網絡,文中在EndoC-bH1中采用RNA聚合酶(Pol2)ChIA-PET,鑒定了25,336個推定的Pol2介導的染色質互作。進一步過濾,與ATAC-seq OCRs取交集,得到16,756個互作,大多數與活性增強子和啟動子關聯。且與已在人胰島中報道過的互作一致,包括 ISL1和PDX1位點。

參考文獻

Lawlor N,Márquez EJ,et al. Multiomic Profiling Identifies cis-Regulatory Networks Underlying Human Pancreatic β Cell Identity and Function.Cell Rep,2019,26(3):788-801.

 

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