前沿 | lncRNA MALAT1通過與蛋白結合促進HIV-1的轉錄和感染

對于lncRNA這種非編碼RNA,相信各位都有了一定的了解,它是一類轉錄本長度超過200nt、不編碼蛋白的RNA,可以作用于基因、mRNA、蛋白等,在轉錄、轉錄后、表觀等多層面上發揮調控作用,參與了基因表達的表觀遺傳控制、染色質結構、基因組印跡、免疫調節、細胞分化發育、病毒致病和腫瘤發生等多種生理和病理過程。

1.在基因上游啟動子區轉錄,干擾下游基因的表達;

2.抑制RNA聚合酶II或介導染色質重構、組蛋白修飾,影響下游基因的表達;

3.與基因轉錄本形成互補雙鏈,干擾mRNA的剪切,形成不同的剪切形式;

4.與轉錄本形成互補雙鏈,在Dicer酶的作用下產生內源性siRNA;

5.與特定蛋白質結合,調節相應蛋白的活性;

6.作為結構組分與蛋白質形成核酸蛋白質復合體;

7.結合到特定蛋白質上,改變蛋白質的細胞定位;

8.作為小分子RNA(如miRNA、piRNA)的前體分子。

 

對于lncRNA的作用機制,目前研究比較多的是在基因和mRNA層面,在與蛋白結合發揮調控作用方面相對少一些。近日發表在Nucleic Acids Res上的這篇文章中,作者在研究lncRNA參與HIV-1的復制和潛伏的分子機制時,發現lncRNA MALAT1通過與蛋白PRC2的結合,將EZH2從與HIV-1 LTR啟動子的結合中分離出來,清除了PRC2 復合物介導的組蛋白H3第27位賴氨酸上的三甲基化(H3K27me3),進而緩解了HIV-1轉錄的表觀遺傳沉默,促進了HIV-1的轉錄和感染。

HIV-1依賴宿主機制完成其生命周期,鑒定調節HIV-1復制的宿主因子可能為新藥的開發提供潛在靶點。

LncRNA是近年來備受關注的一類新的宿主因子,研究表明,lncRNA通過調節不同的細胞機制來抑制或激活HIV-1的復制和潛伏。如lncRNA GAS5與microRNA-873相互作用抑制其對HIV-1復制的促進活性。lncRNA?uc002yug.2通過促進HIV-1 LTR驅動的轉錄,增強HIV-1的復制,并從潛伏期重新激活HIV-1。從力學上看,uc002yug.2通過改變RUNX1 pre-mRNA的剪接上調Tat表達,下調轉錄抑制因子RUNX -1b和-1c的表達。

作者在HIV-1感染的CD4+ T細胞進行了RNA-Seq分析,發現lncRNA MALAT1上調,之前的報道表明這個lncRNA與癌癥發病機制相關,可以作為轉移癌癥的預后生物標志物和潛在治療靶點。而后也有研究發現,MALAT1在非癌細胞中也大量表達,在哺乳動物中具有高度的保守性,參與多種生理、病理過程。特別是,MALAT1調控基因的轉錄和pre- mRNA的選擇性剪接,其在細胞核中特異表達,優先定位于核散斑體,并與多個斑體富集蛋白有密切的相互作用。值得注意的是,MALAT1定位于含有活性基因的染色質位點。它可能通過調控特定染色質修飾物或轉錄因子向基因位點的募集來影響基因表達。

作者在此研究中發現MALAT1促進了HIV-1的轉錄和感染,利用CRISPR/Cas9敲除MALAT1后,HIV-1 LTR驅動的基因轉錄和病毒復制顯著降低。

在機制上,之前對于MALAT1促進癌細胞轉移和腫瘤惡化的機制研究表明,MALAT1與PRC2復合物存在物理和功能的交互作用,MALAT1和兩個PRC2亞基之間的物理相互作用,即zeste2的增強子(EZH2)和zeste12同源基因的抑制子(SUZ12),增強EZH2介導的基因抑制、癌細胞侵襲和轉移,或MALAT1結合SUZ12或EZH2增加N-cadherin的表達,減少E-cadherin的表達,從而促進腫瘤的惡化。

作者在這里發現MALAT1通過與PRC2的結合,將EZH2從與HIV-1 LTR啟動子的結合中分離出來,從而清除了PRC2 復合物介導的組蛋白H3第27位賴氨酸上的三甲基化(H3K27me3),進而緩解了HIV-1轉錄的表觀遺傳沉默。此外,用潛伏期逆轉劑(LRA)刺激HIV-1的再激活可誘導潛伏感染細胞中MALAT1的表達。成功的聯合抗逆轉錄病毒療法(cART)的患者伴有MALAT1表達顯著減少,說明MALAT1表達與HIV-1復制呈正相關。因此作者的研究確認了MALAT1對HIV-1轉錄的促進作用,且MALAT1可能是新療法的潛在靶點。

lncRNA?MALAT1作用機制示意圖

參考文獻:

Qu D, Sun WW, Li L,?et al.?Long noncoding RNA MALAT1 releases epigenetic silencing of HIV-1 replication by displacing the polycomb repressive complex 2 from binding to the LTR promoter.?Nucleic Acids Res.?2019 Feb 21.

參考文獻原文下載鏈接:

https://pan.baidu.com/s/10qPDmrHm88x5Y4YhdVEHjA

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