Molecular Cell | RNA-seq輔助PD-L1(B7-H1)與腫瘤治療研究

PD-L1(B7-H1)與RNA外切體競爭調節DNA損傷反應,可作為對放療或化療敏感的靶標

程序性死亡配體1(PD-L1,也稱為B7-H1)是免疫檢查點蛋白,其通過程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)受體的結合來調節免疫系統。 PD-L1在多種類型的免疫細胞上表達,并且也在許多癌癥中表達。通過與免疫細胞上的PD-1相互作用,PD-L1通過抑制T細胞活性和增殖,促進T細胞失能和衰竭,并誘導活化的T細胞凋亡,幫助腫瘤細胞逃避免疫系統。因此,阻止PD-1和PD-L1相互作用已成為多種惡性腫瘤增強抗腫瘤免疫力的有效治療策略。盡管PD-L1的高表達,但許多腫瘤在臨床批準的PD1和PDL1抑制劑治療后沒有反應或最終進展,這表明關于PD-L1在癌癥中的功能需要有更多的了解(Hamanishi等,2016)。盡管細胞外PD-L1對免疫調節的影響已經認可,但PD-L1在腫瘤生物學和癌癥治療中的細胞內作用尚未完全闡明。

作者研究發現細胞內PD-L1充當RNA結合蛋白,其調節NBS1,BRCA1等其他DNA損傷相關基因的mRNA穩定性。通過與RNA外切體的競爭,細胞內PD-L1保護靶向RNA免于降解,從而增加細胞對DNA損傷的抗性。RNA免疫沉淀和RNA-seq實驗證明PD-L1在全基因組中調節RNA穩定性。此外,作者開發了PD-L1抗體H1A,其消除了PD-L1與CMTM6的相互作用(CMTM6可保護PD-L1免受溶酶體降解),從而促進PD-L1降解。細胞內PD-L1可以是通過抑制DNA損傷和修復來增強癌癥中放療和化療功效的潛在治療靶標。

 

 

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