【Hi-C】4月前沿文獻盤點

本文帶大家盤點截止2019年4月份的Hi-C相關文章,看看最近大家都在用Hi-C做什么呢~~

 

Hi-C多組學揭示人類心臟發生過程中的空間基因組功能變化

 

人類發育過程中空間基因組組織的功能變化尚不清楚。作者通過Hi-C、RNA-seq和ATAC-seq多組學技術聯合研究,揭示了人類心臟從多功能干細胞的核動力學的全面圖譜。雖然染色質可及性和基因表達呈現復雜的開/關動態變化,但大規模的基因組結構變化大多是單向的。許多大的心臟基因在分化過程中從抑制性向活躍性compartment轉換,同時表達發生上調。作者在此確定了這樣一個染色體間互作增加,并且是肌肉特異性剪接因子RBM20靶點的基因位點網絡。此外,心臟中主要的RBM20調控轉錄本TTN?pre-mRNA可以驅動TTN位點與其它染色體間的RBM20靶點(如CACNA1C和CAMK2D)之間的空間鄰近性。這一機制促進了RBM20依賴的轉錄產物的選擇性剪接,表明心臟特異性反式互作的染色質結構域(TID)是作為“剪接工廠”的功能性存在。

 

 

Hi-C輔助揭示超二倍體兒童急性淋巴細胞白血病的轉錄失調

 

超二倍性,即整條染色體的獲得,是兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)最常見的遺傳特征之一,但對其發病機制的影響知之甚少。

在此,作者對匹配基因組圖數據集(WGS/WES/芯片)的樣本進行蛋白組質譜檢測、RNA測序,并通過Hi-C對超二倍體和ETV6/ runx1陽性的兒童原發性患者樣本進行三維構象研究。作者發現作為染色質結構的主要調控因子的CTCF和黏連蛋白,在超二倍體中均表現出低表達。與此同時,在超二倍體個體中發現了與拓撲關聯域(TAD)邊界相關的基因表現為普遍的表達失調。此外,超二倍體兒童ALL患者的Hi-C表明,2/4病例的TAD邊界強度明顯丟失,3/4病例的TAD邊界絕緣程度降低。

 

單染色體非整倍性引起染色體三維構象和基因表達的失調

 

染色體非整倍性是癌癥的一個典型特征,并導致腫瘤實體特異性基因組不平衡。例如,大多數散發性結直腸癌患者攜帶7號染色體的額外拷貝,這是一種非整倍體,已經發現出現在癌變前腺瘤中,并在整個腫瘤進展和衍生細胞系中保持。

作者研究了一個正常核型的健康結腸粘膜構建的細胞系及其同源的衍生細胞系,該衍生細胞系唯一異常是有一個額外的7號染色體拷貝(47,XY,+7)。作者使用Hi-C、RNA測序和蛋白質組分析研究了非整倍化后結構、功能的變化及其關系。7號染色體的增加導致了該染色體基因轉錄水平的增加,以及全基因組基因和蛋白表達的變化。Hi-C分析表明,7號染色體的額外拷貝反映在三倍體染色體間有更多的染色體間互作,且全基因組范圍內出現了染色質組織的變化,包括A/B區域化和拓撲關聯域(TAD)邊界的變化。最值得注意的是,4號染色體顯示出染色質組織的嚴重缺失,而14號染色體包含一個大的A/B?compartment轉換區域,同時其中的基因表達發生改變。間期FISH檢測染色體涂染探針距離發現額外的7號染色體區域的核位置未發生變化。此外衍生細胞系中基因和蛋白富集在惡性轉化的關鍵信號通路,如HGF/MET-axis。總之,一個特異的染色體非整倍體對核結構和功能有重大影響,無論是局域的還是全基因組的,此研究為分析具有復雜核型的癌癥核組織提供了一個基礎。

 

通過多組織的表觀遺傳圖譜和基因表達鑒定沉默子

 

與增強子相比,沉默子的識別和實驗驗證非常困難。在此,作者為了尋找人類的沉默子,分析了25個不同細胞系中組織特異性的、與附近基因表達呈負相關的H3K27me3-DHS?peak。利用Hi-C和eQTL聯合預測其中的沉默子,通過loop判斷片段在物理上的互作,通過eQTL結果尋找與一般的H3K27me3-DHS相比,表達下降的頻率高的基因。此外,這些區域富集轉錄抑制因子(如CTCF、MECOM、SMAD4和SNAI3)的結合位點。利用這些區域的序列特征,作者構建了一個計算模型,在每個細胞系中預測了約10000個額外的沉默子,并發現與這些沉默子相關的大多數基因表達水平都有所下降。此外,預測的沉默子中的SNP與疾病表型顯著相關。此研究表明,沉默子通常與增強子相互作用,影響組織特異性基因的轉錄動力學,并促進人類基因組轉錄的微調。

 

X染色體失活中Xist RNA與多梳狀復合體相互依賴以發揮作用

 

在X染色體失活期間,Xist RNA傳播包覆整個染色體,以建立沉默,但是參與傳播的功能RNA元件及機制仍未確定。作者通過一個全面的內源性Xist缺失研究,發現Repeat B 對于在Xist的傳播和多梳狀復合物1和2 (PRC1/PRC2)的作用至關重要,會影響染色體的三維結構。刪除Repeat B或其直接結合伴侶HNRNPK會影響PRC1和PRC2的招募。反過來,去除PRC1或PRC2又會削弱Xist的傳播。因此,Xist和多梳狀復合物傳播包覆整個染色體時具有彼此依賴性,這三個因子對于X染色體失活至關重要,且三者是密不可分的。

 

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